載藥脂肪乳制備

1.根據(jù)制備時所用乳化劑和附加劑不同而使乳滴

帶不同電荷可將脂肪乳分成兩類：荷正電的陽離

子脂肪乳和荷負電的陰離子脂肪乳。常用的帶負電

荷的乳化劑與附加劑有卵磷脂、poloxamer188、油酸、去氧膽酸等，帶正電荷的脂質(zhì)與多糖有硬脂醇胺、油酸胺、殼聚糖、十六烷基溴化三甲胺、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、二油酰磷脂酰膽堿

（DOPC）、12-二油酰氧丙基-N-，N-N-三甲基溴化銨（DOTAP）等。陰離子脂肪乳的乳滴表面帶負電荷使得乳滴具有高的zeta 負電位可避免乳滴的聚集從而具有較高的穩(wěn)定性而陽離子乳劑由于可與帶負電荷生物膜產(chǎn)生靜電吸引力在局部給藥方面有廣闊的應(yīng)用前景。

2.根據(jù)乳滴大小又可將脂肪乳分為：普通脂肪乳和納米脂肪乳，前者平均粒徑為200～500nm屬于亞微乳，后者粒徑小于100nm。

3.根據(jù)含水量不同還可將乳劑分為：溶液型脂肪乳和干乳。

1.兩步乳化法

2.乳化增溶技術(shù)( SolEmuls)

由于許多難溶性藥物在美國 FDA 批準的注射油中溶解度低，開發(fā)出了一種 SolEmul技術(shù)，即將難溶性藥物以極細粉（藥物先經(jīng)流能磨微粉化）或者納米晶體（藥物粉末與表面活性劑溶液直接高壓均質(zhì)）形式加入預(yù)先制備的空白乳劑中，經(jīng)高壓均質(zhì)得到含藥脂肪乳。該法增加了微粉化或高壓均質(zhì)步驟使藥物直接載入脂核或 O/W 脂肪乳的界面膜上。他們用該法將油水均難溶的藥物卡馬西平、兩性霉素 B及依曲康唑等制

備成靜脈注射乳劑，其載藥量可達10g/L，粒徑為200nm 左右。值得注意的是這種方法制得的脂肪乳僅限用于注射給藥。

藥物通過有機溶劑的常規(guī)方法( 右) 和通過在高壓均質(zhì)條件下加快藥物晶體溶解的 SolEmuls 技術(shù)( 左)

脂肪乳為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系在貯存和放置過程中易發(fā)生分層、破裂，而且在液態(tài)下乳劑中的輔料容易發(fā)生氧化分解，特別是注射用乳劑一般貯存有效期都較短，為1年半左右。因此Matsuda等研究人員在制備的粗乳中加入凍干保護劑，調(diào)節(jié) pH 至合適的范圍后，經(jīng)高壓均質(zhì)可得平均粒徑約為100nm 的乳劑，再于（－40）℃～（－25）℃下預(yù)凍10小時，第一次在0℃～10℃下干燥30小時，第二次在15℃～25℃下干燥10小時，所得脂肪乳凍干品中含水質(zhì)量分數(shù)為0?1％～5％。常用的凍干保護劑有葡萄糖、乳糖、麥芽糖、P

VP、氨基酸等，其中氨基酸的加入可起到穩(wěn)定脂肪乳的作用，所用質(zhì)量濃度為0?2％～0?8％。

在脂肪乳的制備過程中，將已預(yù)處理的粗乳經(jīng)過高壓均質(zhì)機的高壓泵導(dǎo)入，經(jīng)過狹小的壓力閥高速導(dǎo)出，在剪切力、碰撞力等多項強力的作用下，對粗乳中的大乳滴進行破碎。高壓均質(zhì)的原理可用湍流和氣穴現(xiàn)象來說明，高壓泵使通過壓力閥的粗乳獲得高流速，流體間產(chǎn)生局部湍流漩渦，而產(chǎn)生的壓力差使流體間的相互劇烈碰撞，乳滴的粒徑逐漸變小，通過均質(zhì)時間或次數(shù)實現(xiàn)對粒度及粒度分布的控制。